Unele celule cerebrale rezistă demenței și știința a descoperit de ce
Unele celule cerebrale pot rezista proceselor toxice asociate cu boala Alzheimer și alte forme de demență. Oamenii de știință au identificat acum "echipa de intervenție" celulară care menține neuronii sănătoși, conform sciencealert.com.
👉 Mecanismul de acumulare a proteinelor tau în bolile neurodegenerative
Boli neurodegenerative precum demența sunt caracterizate prin acumularea de proteine în creier care distrug neuronii. Proteinele tau sunt unul dintre principalii vinovați, dar nu sunt întotdeauna dăunătoare. În starea lor funcțională, ele ajută la stabilizarea structurilor cerebrale și facilitează transportul nutrienților. Totuși, proteinele tau denaturate se aglomerează, iar un grad mai mare de aglomerare indică boli neurodegenerative mai avansate.
👉 Metode și rezultate ale studiului asupra rezistenței neuronale
Într-un studi recent, cercetătorii de la UCLA Health și UC San Francisco au folosit tehnici de screening bazate pe CRISPR pentru a explora acumularea de tau în neuroni crescuți în laborator din celule stem umane. Totuși, există o nuanță relevantă. "Ceea ce face acest studiu deosebit de valoros este că am folosit neuroni umani care poartă o mutație care cauzează boala", declară Avi Samelson, profesor asistent de neurologie și biochimie la UCLA Health și primul autor al studiului. "Aceste celule au diferențe naturale în procesarea tau, oferindu-ne încredere că mecanismele identificate sunt relevante pentru boala umană."
Mutația care cauzează boala, MAPT V337M, duce la o aglomerare crescută a proteinelor tau care adoptă o formă dăunătoare cunoscută sub numele de "Alzheimer fold". În trecut, cercetătorii au analizat genomul uman pentru a descoperi factorii care modifică riscurile de boală, dar nu și mecanismele moleculare fundamentale. Alții au descris diferențe între neuroni, dar le-a lipsit baza experimentală necesară pentru a determina cauzalitatea.
"Este prima dată când am reușit să analizăm neuronii umani pentru gene care determină rezistența lor la tau", spune Martin Kampmann, profesor de biochimie și biofizică la UC San Francisco și autor senior al studiului. Folosind CRISPR, cercetătorii au analizat sistematic "aproape fiecare gen din genomul uman". Ei au redus sau inactivat 20.000 de gene individuale în neuronii umani in vitro pentru a determina cum fiecare gen afectează aglomerarea toxică a proteinelor tau. În total, mai mult de 1.000 de gene au fost implicate în acumularea de aglomerări dăunătoare pentru creier.
Un screening suplimentar a identificat un jucător cheie, un complex proteic numit CRL5SOCS4, care ajută celulele nervoase să reziste acumulării toxice de tau. CRL5SOCS4 face acest lucru atașând o etichetă moleculară proteinelor tau, marcându-le pentru distrugere de către proteasome, unitățile de "reciclare" ale celulelor. Pentru a verifica dacă constatările in vitro corespund observațiilor în cazuri reale, cercetătorii au consultat Atlasul de Creier al Bolii Alzheimer din Seattle, o compunere de date derivată din țesuturile cerebrale ale pacienților decedați cu Alzheimer. Astfel, cercetătorii au descoperit că celulele cerebrale cu o expresie mai mare de CRL5SOCS4 au demonstrat o supraviețuire mai mare.
Componentele toxice tau pot rezulta, de asemenea, din disfuncția mitocondrială. După cum știe multă lume din meme-urile științifice, mitocondriile sunt centralele energetice ale celulei. Atunci când cercetătorii au redus genele care afectează funcția mitocondrială, au declanșat generarea de fragmente de proteină tau. Aceste fragmente sunt mici, dar similare cu un biomarker foarte precis prezent în sângele și lichidul spinal al pacienților cu Alzheimer. Celulele par să producă acest fragment tau ca răspuns la stresul oxidativ, o formă de stres care apare în timpul producerii de energie și crește pe măsură ce se îmbătrânește organismul și se agravează neurodegenerarea. Ca urmare, disfuncția genelor mitocondriale poate face tau mai "lipicios" și mai predispus la aglomerare.
În general, acest studiu subliniază cum metodele de screening genetic pot releva mecanisme de boală necunoscute. De exemplu, cercetătorii au găsit unele căi noi foarte interesante care controlează nivelurile de tau, deși nu este clar cum funcționează acestea. În plus, clinicienii trebuie să găsească modalități de a traduce aceste descoperiri în tratamente concrete. Cercetătorii sugerează două opțiuni terapeutice. Prima este de a crește activitatea CRL5SOCS4, conducând la o eliminare mai eficientă a proteinelor tau înainte ca acestea să se aglomereze. O modalitate de a realiza acest lucru este de a găsi molecule care întăresc interacțiunea între CRL5SOCS4 și tau. Tratamentul poate viza, de asemenea, protejarea proteasomelor de stresul oxidativ, deoarece un proteasom stresat nu poate procesa corect proteinele tau.
După cum se întâmplă și cu alte boli, biologia umană a realizat poate cele mai eficiente tratamente prin încercare și eroare evolutivă. "Poate o terapie viitoare ar putea îmbunătăți mecanismul natural al corpului pentru a evita neurodegenerarea", spune Kampmann. Această cercetare este publicată în revista Cell.
